最近几年，大家发现许多早期肺癌集中在不吸烟人群，女性人群。这与我们传统观念中吸烟的男性才是肺癌高发人群的常识相驳。许多女性患者会问: 

为什么我是女的，我不吸烟，我也会得肺癌？

确实，与既往不同，一类新兴的肺癌正渐渐出现在临床—非吸烟者肺癌。非吸烟者肺癌是指既往从未吸烟或吸烟少于100支的人得了肺癌。与传统吸烟相关性肺癌相比，它有着不一样的组织学和流行学特点，它好发于亚裔，好发于女性，绝大多数是腺癌，常常伴有EGFR的突变或ALK重排。

那么可能的致病因素有哪些呢？遗传。肺癌的总体遗传率估计为18%，在那些没有吸烟的人中可能更高。癌症家族史可以作为遗传易感性的替代评估，特别是在非吸烟肺癌患者中，因为家族成员并不总是有吸烟史。一项系统综述发现，如果有一级亲属患有肺癌与其肺癌风险增加两倍；如果一级亲属在年轻时患癌，和/或有多个家庭成员有肺癌史，患癌概率会更大。后续对从未吸烟的人群的流行病学风险因素进行的研究表明，一级亲属在50岁之前诊断出的任何癌症家族史都是癌症风险增加的重要预测因素。

氡。氡已被确定为导致癌症的第二大环境原因（仅次于吸烟），许多大型国际流行病学研究表明居民长期氡暴露与普通公众癌症之间存在因果关系，并建议将氡归为致癌物。已有的研究显示，住宅氡暴露与小细胞肺癌的联系最强，其次是肺腺癌。

二手烟。长期以来，二手烟一直被认为是非吸烟者肺癌的潜在致病因素。据估计，二手烟暴露会使不吸烟的人患癌症的风险增加20-25%，除了暴露持续时间和强度外，致癌物代谢、DNA修复和炎症基因修饰物都可能影响二手烟致肺癌风险。因与吸烟者同居大于30年，而暴露于二手烟的从不吸烟女性中观察到其患肺癌癌症风险有明显的增加趋势。世界卫生组织癌症国际研究机构（IARC）和美国国立卫生研究院已将二手烟指定为人类致癌物，尽管二手烟通常只会带来轻微的癌症风险，并且不被认为是大多数非吸烟肺癌患者的唯一致病因素。但是，二手烟家庭暴露可能比公众暴露更重要，吸烟率的持续下降以及禁止在室内公共场所吸烟的卫生法规将进一步减轻二手烟对健康的影响。

空气污染。空气质量可以通过量化环境空气中臭氧、颗粒物和化学污染物的数量来测量。颗粒物污染是微小液体和固体颗粒物的结合，这些颗粒物可能包括灰尘、金属、土壤、酸和有机化学品。这些从汽车尾气、森林火灾、燃煤发电厂和其他工业来源排放的微小吸入颗粒物将通过中央气道，滞留在形成肺腺癌的远端气道或肺泡中。数项研究显示室外空气污染与肺癌癌症风险之间存在关联，IARC已将空气污染和颗粒物正式归类为第1类致癌物。直径≤2.5µm的颗粒物（PM2.5）可以到达肺泡，并与心脏病和肺癌有关。一项针对从未吸烟的人的大型研究显示，PM2.5浓度每增加了10µg/m3，肺癌癌症死亡率相应增加15-27%。职业致癌物。在从IARC专著中提取的数据（跨越1971年至2017年）中发现20种不同的药剂及其相关化合物与肺癌有因果关系，如：硫、砷、铍、镉、铬、镍、钚和氡等元素，直径≤10的烟雾和颗粒物 µm（PM10）或≤2.5 µm（PM2.5）、柴油发动机废气排放、二氧化硅粉尘、X射线和γ辐射，以及双（氯甲基）醚、氯甲基醚（技术级）、煤沥青和石棉（所有形式，包括阳起石、阿莫石、珊瑚石、温石棉、青石棉和透闪石），都与非吸烟者肺癌的风险增加有关。石棉与支气管癌和胸膜间皮瘤的风险增加密切相关；二氧化硅、柴油废气和焊接烟雾增加了患癌症的风险。

电子烟。电子烟/电子烟颗粒的致癌潜力目前尚不清楚，可能取决于雾化液体的成分、设备和用户习惯，需要长期的随访研究来确定任何癌症风险。

家用固体燃料和高温油炸。家庭污染物主要与肺腺癌有关。燃烧烹饪油和用于供暖的固体燃料（包括“烟熏”或烟煤以及木材、木炭和作物残渣等“生物质”）产生的烟雾和颗粒物导致了世界各地家庭的室内空气污染。这些排放物含有已知的致癌物质，主要是多环芳烃和醛类，以及直径≤0.25的颗粒物 µm，根据全球范围内的大量研究，已被IARC归类为第1类（致癌）或第2类（可能致癌）。烹饪的油炸过程中将食用油加热到非常高的温度，这可能使女性比男性更容易接触到由此产生的致癌物。有研究显示暴露于烹饪油烟与癌症风险之间存在剂量-反应关系，通风不良的环境中进行煎炸将导致更高的肺癌风险。此外，一项针对燃煤用户的大型回顾性队列研究发现，男性和女性在70岁之前死于肺癌癌症的绝对风险分别为18%和20%，而在无烟煤用户中，男女死于肺癌的绝对风险均＜0.5%。女性的风险高于男性，这可能反映了女性在家庭中花费的时间更多。

饮食。没有一致的数据表明饮食差异与癌症风险相关；尽管一些研究表明，补充β-胡萝卜素与吸烟男性患癌症风险降低之间存在关联，但主要针对癌症的化学预防研究并未证明饮食补充剂的益处。

慢性肺病病史。慢性肺病病史（COPD、肺炎、肺结核或间质性肺病）与肺癌风险增加有关，尽管吸烟和其他环境暴露使这种关联复杂化。临床上可以观察到与肺气肿、肺炎和结核病相关的癌症风险升高，其潜在机制被认为与慢性炎症和肺实质损伤有关；自身免疫性疾病是否与不吸烟的人患癌症的风险增加有关尚不清楚。

胸部放疗。胸部放疗会增加患第二原发性癌症的风险，合并吸烟将进一步提高风险。

综上所述，非吸烟者肺癌是一种新兴肺癌，有多种危险因素和悬而未决的问题。这种疾病的原因包括了环境致癌因素的暴露及体细胞遗传，但是无论是对环境致癌物影响机制还是种系和体细胞遗传的理解目前还处于探索阶段。本文主要通过对相关前沿知识的传递，来解答部分患者的疑虑，希望能对病友有所帮助。LoPiccolo J, Gusev A, Christiani DC, Jänne PA. Lung cancer in patients who have never smoked - an emerging disease. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Feb;21(2):121-146. doi: 10.1038/s41571-023-00844-0. Epub 2024 Jan 9. PMID: 38195910.