2016-02-19 肿瘤资讯
编译：邵宜
针对肿瘤细胞和肿瘤微环境免疫细胞的免疫检查点抑制剂的疗效良好，引起人们越来越多的兴趣。免疫检查点能够阻碍或终止免疫活动来防止自身免疫和导致自身耐受，但是，肿瘤可利用这些免疫检查点途径来逃避免疫损伤。阻断免疫检查点的抗体，如抗CTLA-4，抗PD-1和抗PD-L1抗体能够延缓肿瘤生长，延长生存。现将NSCLC中的免疫治疗部分数据做一总结。

抗CTLA-4途径
Ipilimumab
Ipilimumab是人源化抗CTLA-4的Ig G1单克隆抗体，在2011年被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤。Ipilimumab在NSCLC中同样证实有效。一个II期研究将初治NSCLC患者（n=204）随机分为紫杉醇+卡铂+同步ipilimumab，紫杉醇+卡铂+阶段性ipilimumab，和单纯化疗组。结果显示联合阶段性ipilimumab的免疫相关PFS（irPFS）比单纯化疗组显著改善（HR：0.72；p=0.05），但同步ipilimumab无效（HR：0.81；p=0.13）。阶段ipilimumab，同步ipilimumab和对照组的中位irPFS分别是5.7，5.5和4.6个月，中位PFS分别是5.1，4.1和4.2个月，中位OS分别是12.2，9.7和8.3个月，3-4度免疫相关不良事件分别是15%，20%和6%。有趣的是，亚组分析显示ipilimumab可增加鳞癌治疗的有效性，而不改善非鳞癌反应。

Tremelimumab
Tremelimumab是人源化抗CTLA-4 IgG2抗体。随机II期研究中，曾行含铂方案化疗的经治患者，tremelimumab对比BSC做为维持治疗。结果显示PFS未改善。

抗PD-1/PDL-1途径
免疫逃逸的一个主要机制是B7-H1/PD-1途径。PD-1是重要的调节免疫抑制的免疫检查点受体。通过与它的配体，PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）结合来减弱T细胞受体信号。以此途径为靶点的治疗分为直接抗PD-1，如nivolumab和pembrolizumab，或锚定PD-L1，如atezolizumab和durvalumab等。所有研究中这些药物的RR一致地保持在20%以上，导致大型III期研究得以开展。FDA已经批准nivolumab用于转移性肺鳞癌。

抗PD-1
Nivolumab
Nivolumab是人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体。CheckMate-017是一个III期开放标签随机多中心研究，对比nivolumab和多西他赛二线治疗肺鳞癌。研究提前终止，因为中期分析表明nivolumab组的OS显著优于化疗——nivolumab的中位OS为9.2个月，而多西他赛为6个月（HR：1.59；p=0.00025）。Nivolumab和多西他赛的的RR分别是24%和9%（p=0.008），中位PFS分别是3.5个月和2.8个月（HR：0.62；p＜0.001）。FDA批准nivolumab用于转移性肺鳞癌的二线治疗。研究也评估了PD-L1表达，发现PD-L1不是预后及疗效预测指标。
CheckMate-57是一个III期开放标签随机研究，582名肺非鳞癌患者，一线含铂两药化疗失败后随机分为nivolumab和多西他赛治疗组。由于nivolumab的生存优势，研究提前终止。Nivolumab和化疗的中位OS分别是12.2个月和9.4个月（HR：0.73；p=0.002），RR分别是19.2%和12.4%（p=0.02335）。标志物分析，PD-L1表达和疗效改善相关。3-5度药物相关不良反应在nivolumab组更低，两组中分别是10.5%和53.7%，说明nivolumab在肺非鳞癌中同样具有生存优势。
Nivolumab在进展期鳞癌的II期研究数据更新（CheckMate-063），1年OS为41%，中位PFS1.9个月。无论PD-L1表达与否，各亚组都有客观反应。3-4度治疗相关不良反应率为17%，表明nivolumab有效，且毒性可接受。
初治的NSCLC使用nivolumab单药治疗的I期研究正在进行（NCT01454102）。中期分析ORR为21%，PD-L1+和PD-L1-患者都有反应，PD-L1+患者具有更高的ORR（31% vs 10%）。

Pembrolizumab
Pembrolizumab是人源化抗PD-1的IgG4单克隆抗体， FDA给予其二线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC快速审批资格。
I期研究（KEYNOTE-001）纳入495名患者，包括394名经治和101名初治患者。经治患者的RR为18.0%，初治患者为24.8%。中位反应持续时间为12.5个月，中位PFS为3.7个月，其中经治者3.0个月，初治者6个月。研究进一步研究了PD-L1的表达，发现PD-L1表达大于50%者反应改善。
Keynote-010研究了PD-L1阳性患者一线治疗失败后pembrolizumab对比多西他赛的疗效。PD-L1阳性定义为肿瘤比例评分（TPS）1%以上，PD-L1强阳性定义为TPS在50%以上。在TPS大于50%和大于1%的患者中，任何剂量的pembrolizumab都比多西他赛具有显著改善的OS和PFS。
正在进行一项II期研究评估Pembrolizumab在CNS转移中的作用。纳入PD-L1阳性患者10名，9名评效，脑转移灶的RR是44%，全身反应率是34%。研究表明pembrolizumab在CNS病灶中具有良好的临床活性。

抗PD-L1
Atezolizumab
Atezolizumab是人源化抗PD-L1的高亲和性IgG1型抗体，阻止PD-L1结合PD-1和B7-1。但PD-L1抑制允许PD-1结合另一个PD-L2配体，这有助于维持肺的免疫耐受性，因而降低肺炎风险。
I期研究纳入了277名进展期癌症（NSCLC，黑色素瘤，肾细胞癌等）。其中NSCLC的RR为21%。所有患者的中位PFS是18周。探索性分析表明吸烟者比不吸烟具有更好的反应趋势（46% vs 10%；p=0.422）。13%患者具有3-4度治疗相关毒性。试验同样研究了标志物，发现肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达和反应相关（p=0.015），但肿瘤细胞PD-L1表达和反应之间没有显著关联（p=0.079）。
POPLAR研究，287名随机接受atezolizumab或多西他赛。具有增加的PD-L1表达患者OS，PFS和ORR增加，PD-L1高表达者具有最高获益。

联合治疗
检查点抑制剂联合
检查点抑制剂可使进展期NSCLC患者显著获益，但并非在所有患者中都有效，因此有临床研究开始评估联合用药的有效性。已报道nivolumab联合ipilimumab联合一线治疗进展期NSCLC的I期研究中期分析（NCT01454102）结果， ORR为22%，稳定率为33%，3-4度不良反应48%。ORR和PD-L1状态不相关。结果表明联合nivolumab和ipilimumab在PD-L1+和PD-L1-患者中都具有可接受的毒性和活性。
KEYNOTE-021研究联合pembrolizumab和ipilimumab二线治疗IIIB/IV期NSCLC。所有剂量组患者都有反应，无药物限制性毒性或剂量调整发生。11例患者治疗超过6周，1例CR，5例PR。

PD-1抑制联合靶向药物
正在进行nivolumab联合厄洛替尼在EGFR突变患者中疗效的I期研究。未行化疗或TKI进展后的IIIB/IV期突变NSCLC患者中，中期分析发现20例对厄洛替尼获得性耐药的患者有3例PR（33%）且反应还在持续，9例SD（45%）。4例具有治疗相关3-4度不良反应。

检查点抑制联合化疗
2015年ASCO报道pembrolizumab联合卡铂+紫杉醇（任何组织学类型）/培美曲塞（非鳞癌，没有EGFR/ALK突变）治疗初治IIIB/IV期NSCLC患者。中期分析数据表明截止2014年12月，两组44例患者的ORR分别为30%和58%，3-4度不良反应率15%。研究显示联合治疗的良好ORR，将在更大队列研究中进一步评估。
Atezolizumab联合卡铂+紫杉醇/培美曲塞/每周nab-紫杉醇。中期分析，ORR为67%，三组分别60%，75%，62%。各组反应和PD-L1表达无关。
Nivolumab联合铂二联一线治疗NSCLC的I期多队列研究正在进行。初步数据包括56名患者， ORR为33-50%，1年总OR率为59-87%，45%患者具有治疗相关3-4度不良反应。

总结
抗CTLA-4，PD-1和PD-L1对于NSCLC具有良好的治疗反应，可延缓肿瘤生长，延长生存。反应的持续时间尤为惊人。如何发现有效的分子标志来预测疗效是最大的挑战。而在早期肿瘤的新辅助免疫治疗，无反应者的免疫状态特征，联合用药等都需要进一步研究。

编译自：Bing Xia. Immune checkpoint therapy for non-small cell lung cancer: an update. Immunotherapy. Published online: 10 February 2016