我们经常在胃肠道专病门诊遇到许多病人拿着胃镜或者腹部CT的报告提示“胃肠道间质细胞瘤可能”，患者通常都有着以下疑问：（1）是癌吗？是胃癌吗？是肠癌吗？（2）是息肉吗？是炎症么？（3）要做手术么？要吃药么？要化疗吗？（4）会转移吗？会复发吗？

那今天我们来好好研究和介绍一下什么叫做胃肠道间质细胞瘤。

（1）  间质细胞瘤是癌吗？

不是哦！癌是指上皮来源的肿瘤而间质瘤是间叶组织来源的肿瘤。

胃肠道间质瘤 (英文名：GastroIntestinal Stromal Tumors，昵称GIST) 是1983 年由Mazur 等首次提出的起源于胃肠道Cajal细胞的间叶源性肿瘤，具有c-kit基因突变和KIT蛋白（CDll7）和/或CD34阳性，其中60% -70%发生在胃，20%-30%发生在小肠，好发部位依次为胃—空肠—回肠—十二指肠—结肠—直肠，曾被认为是平滑肌(肉)瘤。胃的GIST约占胃肿瘤的30%，可发生于各年龄段，高峰年龄50和70岁，男女性发病率相近。

即使间质细胞瘤不是“癌”，但它存在恶性病变风险，其恶性程度是根据肿瘤大小以及有丝分裂数来评估的。

 “癌肿”的良/恶性对于间质细胞瘤而言是低/高风险

GIST 良恶性区分依据美国国立卫生研究院原发GIST 危险度分级方案(2008 版)，将GIST危险度分--极低、低、中和高危险度4 个等级：

（1）   极低风险：肿瘤直径<2 cm，有丝分裂计数≤5/50 核分裂象数(HPF)；

（2）   低风险：肿瘤直径>2且≤5 cm, 有丝分裂计数≤5/50 HPF；

（3）   中风险：肿瘤直径≤2 cm，有丝分裂计数>5/50 HPF; 肿瘤直径>2且≤5 cm，有丝分裂计数>5/50 HPF， 胃来源的; 肿瘤直径>5且≤10 cm，有丝分裂计数≤5/50 HPF， 胃来源的；

（4）   高风险：肿瘤破裂，无论大小/HPF数；肿瘤直径>10 cm;有丝分裂计数<5/50 HPF; 肿瘤直径>5 cm，有丝分裂计数>5/50 HPF；肿瘤直径>2且≤5 cm，有丝分裂计数>5/50 HPF; 肿瘤直径>5且≤10 cm，有丝分裂计数≤5/50 HPF。

拿到病理报告，可以按照以上的分类对号入座看看自己的间质细胞瘤到底是属于哪一个分类。

（2）  怎么发现间质细胞瘤？

GIST的临床症状出现较晚且无特异性，临床早期诊断较为困难，容易误诊和漏诊。 通常腹部CT或者普通胃镜可以提高GIST的检出率：在CT表现胃黏膜下的低-高密度肿块而在胃镜下则表现胃黏膜下隆起，这种情况下建议进一步完成超声胃镜；随着超声仪器的发展以及在胃肠方面应用的不断普及和成熟，GIST 的检出率明显提高。

是否穿刺活检？

穿刺活检是诊断实体瘤的金标准，但是遇到GIST需要十分谨慎：通常GIST的血供非常丰富，穿刺后肿瘤破裂或者出血的概率极高，因此建议在有经验的超声内镜医师的推荐下决定是否穿刺活检。通常GIST的内镜病理报告会提示“梭形细胞，进一步免疫组化”。

GIST的免疫组化及基因检测

胃肠道间质肿瘤的免疫组织化学的诊断特征是细胞表面抗原CD117（KIT蛋白）阳性，CD117在胃肠道间质肿瘤的细胞表面和细胞浆内广泛表达，而在所有非胃肠道间质肿瘤的肿瘤细胞内均不表达，CD117的高灵敏性和特异性使得它一直是胃肠道间质肿瘤的确诊指标。DOG1（Discovered on GIST-1）D是一个特异的胃肠道间质肿瘤的诊断标准， 尤其适用于CD117（KIT）和PDGFRA突变基因检测阴性的胃肠道间质肿瘤的诊断。

在GIST的诊断、治疗及预后判断中，基因检测都占据很重要的地位，推荐GIST患者，尤其是需要接受伊马替尼等靶向治疗的患者进行基因检测，协助选择正确的靶向药物及用量以获取最佳的治疗效果。

常规的基因检测包括：c-kit exon 9，11，13，17 以及PDGFEA 12，18. 

常规检测为野生型的患者，进一步可以做SDH（琥珀酸脱氢酶）检测及NF1，BRAF，KARS等基因检测。

对于继发性耐药的患者，应增加 c-kit exon 14，18.

（3）  怎么治疗？

GIST对放化疗不敏感，治疗上主要为外科手术以及分子靶向药物治疗。

适应证

局限性GIST不需要术前治疗，可以直接进行手术切除。

对于不能切除，或有可切除的可能性，但因手术风险过大等原因，评估暂时不能进行手术的患者，医生会先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再评估是否进行手术。

不可切除的GIST经术前伊马替尼治疗后，病灶明显缓解，达到可切除标准时，应尽快予以手术治疗。

需要注意的是，关于复发或转移性GIST，手术的时机与适应证仍存在矛盾，必要时需经多学科会诊综合评估手术介入的时机：

对于在药物治疗过程中有效，同时评估手术可达到肿瘤完全切除的情况下，可考虑施行手术；

对局灶性进展的GIST，手术切除局灶性进展病灶，可能有利于进一步延长药物的治疗时间；

对于广泛转移的GIST，原则上不推荐手术，如合并梗阻，出血等严重并发症，姑息手术可能有助于改善患者生活质量。

--随着内镜治疗技术的发展，尤其是ESD技术及在其基础上发展的内镜黏膜下挖除术（ESE）、内镜下全层切除术（EFR）及内镜经粘膜下隧道肿瘤切除术（STER）等新技术的开展，内镜下切除GIST安全有效。且内镜治疗具有创伤小，恢复快，不破坏消化道结构完整性等优势。

内镜治疗适用于早期未发生转移的GIST。

靶向治疗

对于术后证实存在中高危险因素的患者，可采用术后联合分子靶向药物治疗。

GIST的靶向治疗：由于胃肠道间质瘤多呈c-kit 基因突变的特殊性，胃肠道间质瘤的基因靶向治疗效果良好，目前国内常用的药物为伊马替尼(格列卫)、舒尼替尼(索坦)等。

根据最新的NCCN及CSCO指南，目前的GIST靶向治疗基本如下：

一线治疗：伊马替尼 - 阿泊替尼

二线治疗：舒尼替尼 - 达沙替尼

三线治疗：瑞戈非尼

四线治疗：瑞普替尼

u  伊马替尼（格列卫）：KIT外显子9突变的患者，推荐应用高剂量伊马替尼，针对性地抑制c-kit活性，治疗进展转移的GIST总有效率在50%左右，也可以用于术前辅助治疗。完全切除的存活期明显高于不完全切除的病例。目前印度有一种同成分的药，叫做VEENAT，售价不及其十分之一，效果相似。

针对于基因分型不明确的患者，CSCO指南推荐伊马替尼400mg/天。

u  阿泊替尼：PDGFRA D842V突变的GIST患者，在PDGFRA外显子18突变的患者中，阿泊替尼治疗的客观缓解率高达86%，临床获益率高达95.3%

u  舒尼替尼（索坦）：对于严格遵从医嘱服用伊马替尼仍出现疾病进展的患者，建议可换用舒尼替尼二线治疗。

u  达沙替尼（Dasatinib）：主要治疗对甲磺酸伊马替尼耐药的GIST，NCCN和CSCO指南都推荐了达沙替尼但NCCN对该项推荐属于通常使用的2A类证据推荐，而CSCO中是等级最低的III级推荐（3类证据）。

u  瑞戈非尼（瑞格非尼）：对于伊马替尼与舒尼替尼均疗失败的转移或不可切除的间质瘤患者，可换用瑞戈非尼三线治疗。

u  瑞普替尼（Ripretinib）：使用伊马替尼/舒尼替尼/瑞戈非尼后疾病进展，NCCN 2021指南新增了瑞普替尼作为四线治疗选择，证据等级是1类证据。

（4）  预后如何？

--低度/低风险的GIST术后可以被认为治愈。

--一项包括欧洲4个国家24家医院近400例接受手术切除的GIST患者的随机多中心临床研究（SSGVXIII/AIO）表明，术后中-高风险患者服用伊马替尼3年的总生存为92%，术后服用伊马替尼1年的为81.7%。

--对于临床不可切除的“晚期”间质细胞瘤，美国和芬兰的一项随机多中心的临床研究（B2222）表明这一类患者的中位生存时间为57个月，9年生存率达到35%。

（5）  怎么预防呢？

对于胃肠道间质瘤的预防，平时一定要养成良好的生活习惯，多注意休息，避免工作压力过大，同时要保证充足睡眠，适当多参加体育锻炼来增强抵抗力。当患者出现症状时，应该及时就诊，由专科医师判断病情，做到早发现早治疗。

参考文献：

1. 李晔，康维明。胃肠道间质瘤的研究进展。中华现代外科学杂志。2005年 第17期。PP1581-1583

2.王珏基，丁克峰，陈丽荣，等。胃肠道间质瘤32例的诊断和临床病理特征分析。中华普通外科杂志，2004，19（6）：340-342. 

3.2017年中国胃肠道间质瘤病理共识意见专家组. 中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识(2017年版)病理解读[J]. 中华病理学杂志, 2018, 47(1):2-6. 

4.沈友辉，王东旭. 胃肠道间质瘤的研究进展[J]. 中国城乡企业卫生，2019，34(06):64-68.

5.中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会.胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识（2018版）[J]. 中国实用外科杂志. 2018; 9(38):965-973.

6. Evans E K, Gardino A K, Kim J L, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med, 2017;9(414) :eaao1690.

7. Heinrich M, Jones R L, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). 2019 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol, 2019,37:15(Abstr 11022).

8. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南, 2020版.

9. Heinrich M C , Jones R L 2, Margaret von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial[J]. Lancet Oncol, 2020,21(7):935-946.

10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs)Version 1.2021;2020 ASCO POSTER 826。

撰写：马尼斯博士

审稿：刘文韬主任，倪震天医师

胃肠外科三病区

上海交通大学医学院附属瑞金医院