我国自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗在肺癌领域不断探索

我国是肺癌大国，其发病率和死亡率率均居全球之首。对于早期的肺癌患者，目前手术治疗是最有效的治疗方式。但仍70%-80%的肺癌患者确诊时已为晚期。晚期肺腺癌患者因其特有的基因表达谱，驱动基因EGFR\ALK等基因突变频率高，因此晚期肺腺癌患者从靶向治疗中生存获益显著。但是晚期肺鳞癌患者因其基因突变比例低，从靶向治疗的获益极为有限。目前国内对于晚期肺鳞癌的一线治疗，主要还是以含铂双药化疗为标准治疗。在治疗策略上，并不像肺腺癌那样具有多种选择且带来生存获益极为有限。

近年来，PD-1/L1的问世，为晚期NSCLC带来了重要变革，从标准的化疗提升到新的免疫联合化疗的治疗模式。下图为2020年CSCO原发性肺癌诊疗指南中晚期无驱动基因NSCLC的治疗推荐，主要为全身化疗联合/不联合免疫治疗，免疫治疗占据了很重要的位置。

    今天我们一起学习一下我国自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗在晚期肺癌领域的几个重要临床试验。

RATIONALE 307研究——鳞状NSCLC一线治疗

此次ASCO会议上公布了RATIONALE 307研究基于中国人群的数据，在中期分析中达到了主要研究终点PFS，观察到了非常好的风险比下降。证明了替雷利珠单抗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗中的疗效和安全性，为中国晚期肺鳞癌患者一线应用此方案提供了强有力的循证医学证据。

RATIONALE 307研究是一项基于中国肺鳞癌人群开展的开放性、多中心的随机Ⅲ期临床试验，共入组360例患者，主要研究终点为经独立评审委员会（IRC）评估的PFS。研究创新的设计了两个研究组，分别是替雷利珠单抗联合传统紫杉醇/卡铂及白蛋白紫杉醇/卡铂队列，同时验证了替雷利珠单抗与两种化疗方案联合，都有良好的安全性及耐受性。此外，与既往的KEYNOTE407研究和IMpower131研究不同，RATIONALE 307研究同时纳入不适合根治性手术或放疗的局部晚期（IIIB期）和晚期患者（IV期），首次为不适合根治性手术或放疗的局部晚期鳞癌患者免疫治疗提供了有力证据。

替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案对比化疗组，PFS、DOR、ORR均有显著获益。对比化疗组，替雷利珠单抗联合两种化疗方案的中位无进展生存时间明显延长（7.6个月 vs 5.5 个月），疾病进展风险分别降低48%和52%。替雷利珠单抗联合两种化疗方案客观缓解率分别高达73%和75%，延续了II期研究中BGB-A317-206替雷利珠单抗联合紫杉醇+铂类鳞癌队列中80% ORR的惊艳结果。此外替雷利珠单抗联合两种化疗方案的中位缓解持续时间分别达到了8.2个月和8.6个月，约为化疗组（4.6个月）的两倍。PD-L1的亚组分析显示，无论PD-L1表达状态如何均能从替雷利珠单抗联合化疗中获益。导致任一治疗药物终止的TEAE分别为12.5% ，29.7%，15.4%。与既往研究数据一致。联合治疗组最常见的治疗相关AE主要为血液学毒性，与同类研究的不良反应谱相似。潜在免疫介导的AE多为轻度及中度，没有出现新的不良反应信号。

BGB-A317-304研究——非鳞状NSCLC一线治疗

BGB-A317-304研究：一项开放性、多中心的随机III期临床试验，用于评估替雷利珠单抗（200mg每3周给药）联合培美曲塞含铂化疗对比单纯化疗方案疗效，纳入未经系统治疗的且不携带EGFR突变或ALK易位的IIIB期或IV期非鳞状NSCLC患者。本项试验的主要终点为IRC评估的PFS，关键次要终点包括总生存期以及安全性。该试验于2018年9月开始进行患者入组，共有334例患者按2∶1的随机入组，允许交叉，中期分析显示，对比培美曲塞/铂化疗组，联合治疗组显著延长PFS。本项研究也在中期分析中达到主要研究终点，研究数据将在近期学术大会报道。

全球多中心BGB-A317-303研究——NSCLC二线及以上治疗

BGB-A317-303研究：一项国际多中心、随机III期注册临床研究NCT03358875)，比较替雷利珠单抗与多西他赛在既往含铂方案中出现疾病进展的非小细胞肺癌患者中疗效和安全性。共同主要终点为 ITT 人群（所有随机化患者）和 PD-L1 阳性人群的 OS。次要疗效终点包括在 ITT 和 PD-L1 阳性人群中由研究者使用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版评估的ORR、DoR 和安全性。

BGB-A317-312研究——SCLC一线治疗

BGB-A317-312研究：一项在国内开展的针对广泛期小细胞肺癌的一线免疫联合化疗的III期、随机、双盲、安慰剂对照研究。旨在评估替雷利珠单抗联合依托泊苷加铂类对比仅用依托泊苷加铂类一线治疗广泛期小细胞肺癌患者的有效性和安全性，研究的联合主要终点是OS和PFS，研究设计如下。整个研究计划入组364例患者，目前正在入组过程中。

BGB-A317-315研究——替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于可切除非小细胞肺癌治疗

BGB-A317-315研究：一项在国内开展的针对可切除的 II期或 IIIA 期非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。旨在评估替雷利珠单抗 （BGB-A317，抗-PD-1 抗体）或安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，后续辅以替雷利珠单抗或安慰剂辅助治疗的有效性和安全性，研究的联合主要终点是MPR和EFS，研究设计如下。整个研究计划入组380例患者，目前正在入组过程中。

总结

我国自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗在肺癌领域进行了大量的探索，并且针对中国鳞癌患者一线免疫治疗的III期临床研究RATIONALE 307研究取得了令人惊喜的结果，让我们期待替雷利珠单抗带给我们更多的惊喜。