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临床工作中,有时会遇到患者或患者家属拿着胃镜报告或者CT来咨询:“范大夫,我得了胃间质瘤,这是癌吗?”,“间质瘤是良性的吧?需要手术吗?”,“听说有一个药物伊马替尼可以治这个病,是不是只吃要就行?”“做完手术就没事了吧?”,等等。想要弄清楚这些问题,我们需要了解胃肠间质瘤的相关概念和诊治原则。北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心范彪
一、胃肠间质瘤的定义
胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,在生物学行为上可从良性至恶性,免疫组化检测通常表达 CD117 和 DOG1 阳性,大多数病例具有c-kit或血小板源性生长因子受体α多肽(platelet derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)基因活化突变,少数病例涉及其他分子改变,包括 SDHX、BRAF、NF1、K/N-RAS及PIK3CA等基因突变等。而胃癌和肠癌是由胃肠上皮细胞恶变而来,是完全不同的两种疾病。GIST根据原发病灶的部位、肿瘤大小和核分裂项多少的不同,具有不同程度的复发转移风险,因此不可单纯的认为该疾病是良性或恶性。
二、GIST的手术原则
对于局限性GIST和潜在可切除GIST,手术切除是首选治疗方法。
(1)手术目标是尽量争取R0切除。如果初次手术仅为R1切除,术后切缘阳性,目前国内外学者倾向于进行分子靶向药物治疗,一般不主张再次补充手术。
(2)GIST很少发生淋巴结转移,一般情况下不必行常规清扫,但在存在病理性肿大的淋巴结的情况下,需考虑SDH缺陷型GIST的可能,应切除病变淋巴结。(3)术中应避免肿瘤破裂,注意保护肿瘤假性包膜的完整。肿瘤破溃出血的原因包括术前较少发生的自发性肿瘤破溃出血以及术中触摸肿瘤不当造成的破溃出血。因此,术中探查需注意细心轻柔。
三、GIST的手术适应症
(1)局限性GIST原则上可直接进行手术切除;不能切除的局限性GIST,或接近可切除但切除风险较大或可能严重影响脏器功能者,宜先行术前分子靶向药物治疗,待肿瘤缩小后再行手术。
①位于胃的最大径线≤2cm的无症状拟诊GIST,应根据其超声内镜表现确定风险分级,不良因素为边界不规整、溃疡、强回声及异质性。如合并不良因素,应考虑切除;如无不良因素,可定期复查超声内镜,时间间隔通常为6~12个月。
②位于其他部位的GIST,由于恶性程度相对较高,一经发现均应考虑手术切除。③位于特殊部位的GIST,如直肠、胃食管结合部、十二指肠,肿瘤一旦增大,保留肛门、贲门功能的手术难度相应增加,或增加联合脏器切除的风险,应积极行手术切除。
(2)不可切除GIST经术前伊马替尼治疗后明显缓解的病灶,如达到可切除标准,应尽快切除。
(3)急诊手术适应证:在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时,须行急诊手术。
四、GIST的手术方式选择
(1)开腹手术:目前仍是GIST最常用的手术方法。区段或楔形切除是最常用的局部切除方法。手术切除应争取最小的手术并发症,尽量避免复杂手术(如全胃切除、腹会阴联合切除等)或多脏器联合切除手术(如胰十二指肠切除术等)。
(2)腹腔镜手术:近年来腹腔镜手术适应证不断扩大。在有经验的医疗中心,可以根据肿瘤部位和大小考虑行腹腔镜切除。推荐位于胃大弯侧及胃底体前壁直径≤5cm的病灶可以考虑腹腔镜手术。位于直肠的小GIST也可以考虑腹腔镜手术。如GIST肿瘤需要较大腹部切口才能完整取出,不建议应用腹腔镜手术。由于肿瘤破裂是GIST独立的不良预后因素,因此术中要遵循“非接触、少挤压”的原则,且必须使用“取物袋”,以避免肿瘤破裂播散。
(3)内镜手术:于多数GIST起源于固有肌层,生长方式多种多样,瘤体与周围肌层组织界限并不十分清晰,内镜下不易根治性切除,且操作并发症的发生率高(主要为出血、穿孔、瘤细胞种植等), 目前尚缺乏内镜下切除GIST的中长期安全性的对比研究,故不作为常规推荐。
五、原发完全切除GIST的危险度评估
GIST的危险度评估适用于原发完全切除的GIST(如下表所示)。下列几种情形不适合进行危险度评估 :①各类活检标本,包括细针穿刺活检、芯针穿刺活检及内镜活检等; ②已发生复发和(或)转移的GIST ;③经过靶向治疗的GIST。
六、GIST的术后辅助治疗
(1)危险度分级 :危险度分级是评估辅助治疗适应证最主要的标准,目前推荐依据NIH2008版(中国共识改良版)危险度评估具有中高危复发风险的患者作为辅助治疗的适应人群(如表1所示);
(2)基因分型:PDGFRA外显子18 D842V 突变GIST对伊马替尼原发耐药,辅助治疗未能获益,不推荐给予伊马替尼辅助治疗;
(3)治疗剂量:不论何种基因类型,推荐伊马替尼辅助治疗的剂量均为400mg/d;
(4)治疗时限:①中度复发风险:非胃(主要 为小肠、结直肠)来源的中危GIST 危险度高于胃来源的中危GIST,复发风险相对偏高,建议对非胃来源的GIST,伊马替尼辅助治疗3年;胃来源的GIST,伊马替尼辅助治疗1年。②高度复发风险:高度复发风险GIST,辅助治疗时间至少3年;发生肿瘤破裂患者,可以考虑延长辅助治疗时间。
(5)复发后处理:伊马替尼辅助治疗期间出现GIST复发或转移,考虑伊马替尼耐药,需要根据情况调整药物剂量或者更换药物。
七、GIST术前分子靶向治疗的意义
减小肿瘤体积,降低临床分期;缩小手术范围,避免不必要的联合脏器切除,降低手术风险,增加根治性切除机会;对于特殊部位的肿瘤,可以保护重要脏器的结构和功能;对于瘤体巨大、术中破裂出血风险较大的患者,可以减少医源性播散的可能性。
八、GIST术前治疗的适应证
①术前估计难以达到R0切除;②肿瘤体积巨大(>10 cm),术中易出血、 破裂,可能造成医源性播散;③特殊部位的肿瘤(如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等),手术易损害重要脏器的功能;④虽然肿瘤可以切除,但是估计手术风险较大,术后复发率和死亡率均较高者; ⑤估计需要实施多脏器联合切除手术者;⑥复发转移的患者,切除困难者,也可先行药物治疗,待肿瘤缩小后实施减瘤手术。
九、GIST术前治疗时间、剂量及手术时机
①术前治疗时,推荐先进行基因检测,并根据检测结果确定伊马替尼的初始剂量。在分子靶向药物治疗期间,应定期(每2~3个月)评估治疗效果。②对于术前治疗时间,一般认为给予伊马替尼术前治疗6~12个月施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会引起继发性耐药。③建议术前1~2 周停用分子靶向药物,待患者基本情况达到要求,可考虑进行手术。④术后,原则上只要患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗,应尽快进行后续药物治疗。
十、GIST患者术后的随访原则
GIST术后最常见的转移部 位是腹膜和肝脏,故推荐进行腹、盆腔增强CT或MRI 扫描作为常规随访项目,必要时行PET-CT扫描。①中、高危患者,应每3个月进行CT或MRI检查,持续3年,然后每6个月1次,直至5年;5年后每年随访1次。②低危患者,应每6个月进行CT 或 MRI检查,持续5年;③由于肺部和骨骼转移发生率相对较低,建议至少每年进行1次胸部X线检查,在出现相关症状情况下推荐进行ECT骨扫描。
总的来说,GIST的治疗选择包括复查、靶向治疗、手术、术后辅助治疗等。针对不同部位、不同分期的GIST选择的治疗策略存在不同。胃肠肿瘤科医生需根据具体情况进行具体分析,选择出对患者最优的手术切除方案。
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